I. Zavedení
Koncepce bezpečnostního farmakologického výzkumu se poprvé objevila v „Načasování ne-klinických bezpečnostních studií na podporu klinických zkoušek“ (pokyny M3) a „předklinické hodnocení bezpečnosti biotechnologických-odvozených léčiv“ (pokyny S6), které vydal ICH v lednu 1997. Tyto pokyny vyžadují studie bezpečnosti humánních léčivých přípravků na podporu klinických studií farmakologie. Kromě toho směrnice S7A formulovaná ICH v roce 2001 zdůrazňovala význam hodnocení bezpečnosti léků s klinickým významem.
Bezpečnostní farmakologie primárně zkoumá potenciální neočekávané nepříznivé účinky na fyziologické funkce hlavních orgánů a systémů, když jsou léky podávány v rámci nebo nad terapeutickými dávkami. To zahrnuje pozorování účinků léků na centrální nervový systém, kardiovaskulární systém a dýchací systém s dalšími nebo doplňkovými farmakologickými studiemi bezpečnosti provedenými podle potřeby.
Výzkum v oblasti bezpečnostní farmakologie se zaměřuje na identifikaci nežádoucích účinků léků, čímž zahrnuje obecnou farmakologii do hodnocení bezpečnosti. Mezinárodně je obecná farmakologie klasifikována jako nedílná součást hodnocení bezpečnosti léčiv.
II. Účel a význam
Cíle bezpečnostního farmakologického výzkumu zahrnují následující aspekty:
i. Identifikace -předpokládaných farmakologických účinků léků, které mohou souviset s bezpečností lidí.
ii. Hodnocení nežádoucích reakcí na léky a/nebo patofyziologických účinků pozorovaných v toxikologických a/nebo klinických studiích.
iii. Studium pozorovaných a/nebo spekulovaných mechanismů nežádoucích účinků léků.
Prostřednictvím výzkumu bezpečnosti farmakologie lze získat základní pochopení komplexních farmakologických účinků léků. Umožňuje zejména pochopení funkčních změn fyziologických ukazatelů centrálního nervového systému, kardiovaskulárního systému a dýchacího systému a doplňuje omezení obecných pozorování toxicity. Tento přípravek maximalizuje detekci nežádoucích účinků nad rámec terapeutických účinků před tím, než nový lék vstoupí do klinických studií.
III.Principy a požadavky
Výzkum v oblasti bezpečnosti farmakologie jako klíčová složka předklinického hodnocení bezpečnosti léčiv primárně využívá experimentální zvířecí modely a metody in vitro k hodnocení a predikci potenciálních nežádoucích reakcí nových léčiv v klinických studiích na lidech. V souladu s pokyny S7A formulovanými ICH jsou jeho principy shrnuty v následujících bodech:
i.Základní principy
1. Experimentální management
Studie hodnocení bezpečnosti léků musí dodržovat předpisy správné laboratorní praxe (GLP). Vzhledem k tomu, že obecné farmakologické studie jsou součástí hodnocení bezpečnosti, je zásadní dodržování SLP. U důležitých farmakologických studií bezpečnosti systému by mělo být maximalizováno dodržování standardů GLP pro další nebo doplňkové studie. Vzhledem k širokému rozsahu výzkumu bezpečnosti farmakologie a jeho složitým experimentálním podmínkám, jako je požadavek na více přístrojů a biologických materiálů, včetně testů na zvířatech a in vitro, by však mělo být zajištěno náležité řízení experimentu a uchovávání údajů i v případech, kdy je obtížné splnit požadavky SLP.
2. Experimentální design
Aby bylo možné účinně eliminovat interferenci z-neléčebných faktorů a zajistit vědeckou přísnost, měl by se experimentální design řídit zásadami náhodnosti, kontrol a opakování, přičemž by se měl držet zásady „specifické problémy vyžadující specifickou analýzu“.
3. Experimentální metody
Experimentální metody by měly být voleny racionálně na základě charakteristik léku a klinických cílů. Měly by být používány mezinárodně uznávané metody, včetně vědecky a účinně nových technologií a metod, s co nejobjektivněji kvantifikovanými ukazateli pozorování.
4. Fázované studie
Výzkum bezpečnosti farmakologie by měl být prováděn v průběhu celého procesu výzkumu a vývoje nových léčiv a může být prováděn po etapách. Základní kombinační experimenty hodnotící účinky léků na centrální nervový systém, kardiovaskulární systém a dýchací systém by měly být dokončeny předtím, než léky vstoupí do klinických studií. Dodatečné nebo doplňkové bezpečnostní farmakologické studie mohou být dokončeny před schválením výroby.
5. Léky vyňaté ze studií bezpečnosti farmakologie
A. Lokálně působící léky s jasnými farmakologickými účinky a nízkými systémovými koncentracemi v krvi nebo minimální distribucí v jiných orgánech, jako jsou dermatologické nebo oftalmologické léky.
b. Cytotoxická léčiva používaná výhradně k léčbě pacientů s pokročilou rakovinou mohou být před prvním klinickým použitím vyňata z farmakologických studií bezpečnosti, s výjimkou těch s novými mechanismy účinku.
C. Jiná léčiva s podobnými farmakologickými a farmakokinetickými profily, jako jsou nové formulace solí, mohou být zvážena pro vynětí z farmakologických studií bezpečnosti.
ii. Základní požadavky
1. Testovací látky
Testované látky pro farmakologické studie bezpečnosti by měly být připraveny v souladu se stabilními výrobními postupy a měly by splňovat normy kvality. Tyto látky by v ideálním případě měly být v souladu s farmakologickými nebo toxikologickými studiemi a měly by být doprovázeny zprávami o vlastní{1}}kontrole z výrobní jednotky.
2. Experimentální systémy
Pro získání vědecky ověřených informací by měla být vybrána nejvhodnější zvířata nebo jiné experimentální systémy. Mezi faktory, které je třeba vzít v úvahu při výběru experimentálních systémů, patří farmakologické odezvy, farmakokinetické charakteristiky zkoušené látky, druh, kmen, pohlaví a věk pokusných zvířat, jakož i citlivost, schopnost reagovat a reprodukovatelnost experimentálních systémů, spolu se základními informacemi o zkoušené látce. Měly by být vysvětleny důvody pro výběr konkrétních zvířat/modelů a experimentálních systémů.
A. Mezi běžná experimentální zvířata patří myši, krysy, morčata, králíci a psi. Pro studie in vivo jsou preferována zvířata při vědomí, přičemž je vynaloženo úsilí na minimalizaci bolesti a nepohodlí. Pokud je nutná anestezie, je třeba pečlivě zvážit výběr anestetik a hloubku anestezie.
b. Běžné systémy in vitro zahrnují izolované orgány a tkáně, buňky, organely, receptory, iontové kanály a enzymy. Systémy in vitro lze použít pro podpůrné studie, jako je zkoumání charakteristik aktivity testovaných látek nebo studium farmakologických mechanismů pozorovaných v experimentech in vivo.
3. Velikost vzorku a ovládací prvky
Pro vědeckou interpretaci experimentálních výsledků a splnění statistických požadavků by měl být dostatečný počet skupin a počet zvířat nebo vzorků in vitro na skupinu. Obecně by každá skupina malých zvířat, jako jsou myši a krysy, neměla být menší než 10, zatímco velká zvířata, jako jsou psi, by neměla být menší než 6 na skupinu. Obecně je vyžadováno rovnoměrné rozdělení samců a samic. Experimentální návrhy by měly zahrnovat vhodné negativní a pozitivní kontroly.
4. Administrační cesty
Při navrhování experimentů na celých-zvířatech by měla cesta podání ideálně odpovídat zamýšlené klinické cestě. Pokud je možné více klinických cest, měla by být každá cesta zvážena odpovídajícím způsobem. Měly by být vysvětleny důvody pro použití různých způsobů podávání.
5. Dávkování nebo koncentrace:
A. Studie in vivo: Farmakologické studie bezpečnosti by měly stanovit vztah mezi dávkou-reakcí a nežádoucími účinky. Kdykoli je to možné, měly by být také studovány vztahy mezi časem-reakcí (jako je nástup a trvání nežádoucích účinků). Dávky v bezpečnostní farmakologii by měly zahrnovat nebo překračovat účinné dávky nebo terapeutická rozmezí hlavních farmakologických účinků. Pokud ve farmakologických studiích bezpečnosti chybí výsledky nežádoucích účinků, měla by být nejvyšší dávka experimentu nastavena na úroveň vyvolávající středně závažné nežádoucí účinky podobné těm, které byly vyvolány v jiných testech toxicity s podobnými způsoby podávání a dávkovacími režimy. Pokud nejsou při farmakologickém testování bezpečnosti pozorovány nežádoucí účinky při omezené dávce, lze použít jednu dávku.
b. Studie in vitro: Měly by být stanoveny vztahy -koncentrační odezvy testovaných látek. Nejsou-li pozorovány žádné významné účinky, měl by být zvolený rozsah koncentrací zdůvodněn.
6. Frekvence dávkování a doba pozorování
Obecně se upřednostňuje podání jedné-dávky. Pokud však testovací látce trvá, než se stane účinnou po podání, nebo pokud se v opakovaných -nedávkových ne-klinických a/nebo klinických studiích objeví bezpečnostní problémy, měla by být frekvence dávkování přiměřeně navržena na základě konkrétních okolností. Časové body a trvání pozorování by měly být zvoleny na základě farmakodynamiky a farmakokinetiky zkoušené látky, experimentálních zvířat a protokolů klinických studií.
7. Zpracování dat a výsledky
Hodnocení by mělo být založeno na podrobných experimentálních záznamech s využitím vhodných statistických metod pro kvalitativní a kvantitativní analýzu experimentálních dat. Komplexní vyhodnocení statistických výsledků by mělo být provedeno ve spojení s farmakologickými, toxikologickými, farmakokinetickými a jinými výzkumnými údaji, analyzovat klinický význam těchto farmakologických účinků a poskytnout doporučení pro návrh klinického výzkumu.
IV.Závěr
Výzkum bezpečnosti a farmakologie hraje klíčovou roli při zajišťování bezpečnosti a účinnosti léků před jejich vstupem do klinických studií. Dodržování zavedených zásad a požadavků nastíněných v regulačních pokynech, jako jsou ty, které poskytuje ICH, zajišťuje vědeckou přísnost a spolehlivost studií bezpečnosti farmakologie, což v konečném důsledku přispívá k vývoji bezpečných a účinných léčiv pro pacienty.
