Ne{0}}alkoholické ztučnění jater (NAFLD)zahrnuje různé patologické projevy, včetně ukládání lipidů, steatózy a progresivních abnormalit krevního cukru/lipidů. Jak onemocnění postupuje, dochází k balonování hepatocytů, infiltraci zánětlivých buněk a fibróze. Zatímco zvířecí modely by měly v ideálním případě odrážet klinickou patologii pro účinné klinické studie, plné odrážení komplexní patogeneze a projevů ne-alkoholické steatohepatitidy (NASH) zůstává výzvou. Výběr vhodných patologických modelů v souladu s klinickými úvahami, jako jsou cílové populace a indikace, je tedy zásadní pro hodnocení účinků léků v různých fázích patologie NASH.
1. Dietní modely
Zvířecí modely vyvolané dietami by v ideálním případě měly připomínat lidské stravovací vzorce. Inherentní rozdíly v přirozené stravě však poskytují různé patologické modely ve srovnání s lidmi. Různé dietní modely, jako je dieta s vysokým -tukem (HFD), západní dieta (WD) a dieta s nedostatkem methioninu a cholinu s vysokým-tukem (MCD), jsou navrženy tak, aby napodobovaly typickou patologii NASH. Tyto modely nabízejí odlišné patologické mechanismy a projevy; například modely MCD rychle indukují akumulaci lipidů v játrech a postupují k zánětu a fibróze kvůli nedostatku klíčových živin. Volba vhodných modelů pro farmakologické hodnocení na základě mechanismů léčiv je zásadní.
2. Chemická indukce poškození jater nebo fibrózy
Chemická činidla, jako je chlorid uhličitý (CCl4) a thioacetamid, indukují poškození jater prostřednictvím různých mechanismů, což ukazuje změny v tkáňové patologii podobné progresi NASH. Modely založené na mechanismech poškození jaterních buněk nesouvisejících s progresí NAFLD však nemohou sloužit jako primární farmakologické indikátory pro léčbu NASH.
3.Více-faktorové modely
Jedno{0}}faktorové modely nemusí plně simulovat klinické projevy a zahrnují dlouhé modelovací cykly, což komplikuje načasování lékové intervence. Kombinace různých faktorů, jako je dieta s vysokým-tukem, chemické poškození jater a poškození ostrůvků pankreatu, nabízí komplexní přístup, který představuje typické projevy NASH a hodnotí účinky léků na různé cesty. Pouhé přidání rizikových faktorů však nemusí odrážet vnitřní vztah mezi metabolismem NASH a interakcí fibrózy, k nesrovnalostem v hodnocení.
Cíle léčby
NASH je výsledkem různých rizikových faktorů, včetně inzulínové rezistence, oxidačního stresu a zánětu, k ukládání kolagenových vláken během opravy. Intervenční strategie se zaměřují na regulaci metabolismu glukózy a lipidů, proti-zánětlivé působení, ochranu buněk a opatření proti-fibróze.
Současné zaměření a vyhlídky výzkumu
Navzdory četným kandidátským lékům, které jsou klinicky vyvíjeny pro NASH, rostoucí populace pacientů a značná klinická potřeba podtrhují dlouhou cestu před námi. Pokrok v pochopení patogeneze NASH a metabolických drah podnítil zkoumání kombinovaných terapií a optimalizovaných strategií vývoje léčiv. Ve fázích klinických studií však přetrvávají nejistoty, které vyžadují-hloubkový výzkum mechanismů patogeneze, optimalizaci kombinovaných terapií, vývoj biomarkerů pro hodnocení účinnosti a vylepšení návrhů klinických studií s cílem urychlit vývoj účinné léčby NASH.
Závěr
Ne-klinické farmakologické studie hrají zásadní roli při hodnocení účinnosti, bezpečnosti a mechanismu účinku terapeutických léčiv NASH. Výběr modelu, indikátory pozorování a analýza výsledků studií jsou zásadní pro poskytování vědeckých důkazů na podporu protokolů klinických studií. V budoucnu, s neustálým vývojem nových technologií, jako je multi-omika a umělá inteligence, budou ne-klinické studie dále optimalizovat strategie vývoje léků a podporovat vývoj přesné medicíny pro NASH.
