Oligonukleotidové léky vykazují omezenou orální absorpci a jsou primárně podávány neenterálními cestami. Obvykle jsou podávány subkutánní nebo intravenózní injekcí, ačkoli existují zprávy o perorálním podávání. V určitých případech lze lokální terapie dosáhnout intravitreálními nebo intratekálními injekcemi. Absorpce těchto léků je rychlá, s maximální plazmatickou koncentrací dosaženou během 2 až 6 hodin.
Křivka koncentrace v krvi po intravenózním podání ISIS 104838 [Yu RZ, et al., 2013; Geary RS a kol., 2015].
Plazmatická PK antisense oligonukleotidů druhé generace (ASO) demonstruje vícefázový vzor eliminace. Proces transportu léčiva z oběhu do tkání je relativně rychlý, což má za následek krátký distribuční poločas v rozmezí od 0,5 do 3 hodin. Koncentrace léku v krvi po podání rychle klesá, s 10-20násobným snížením během 4-6 hodin a 2-4 logaritmickým poklesem během 24 hodin. Jakmile je lék absorbován tkáňovými buňkami, je jeho vylučování ve tkáních extrémně pomalé. V této fázi jsou koncentrace léčiva v krvi velmi nízké a poločas eliminace v tkáních se může pohybovat od 2 týdnů do 2 měsíců. Tento prodloužený poločas eliminace tkáně se překládá do prodloužené doby působení v cílovém místě. Terminální eliminační poločas léčiva v plazmě představuje jeho eliminační poločas ve tkáních, což odráží pomalý proces redistribuce léčiva z tkáňových buněk do extracelulární tekutiny a plazmatického kompartmentu. Ve srovnání s distribucí v plazmě vyžadují oligonukleotidová léčiva typicky delší dobu k distribuci do buněk, což má za následek opožděný nástup farmakodynamické odpovědi vzhledem ke koncentraci léčiva.
Minimální plazmatické koncentrace (průměr ± SE) po opakovaném subkutánním podání mipomersenu jsou následující:
Dávkovací režim I: Po 2-týdenní fázi načítání dávky, dávkování jednou týdně po dobu 11 týdnů.
Dávkovací režim II: Dávkování jednou týdně po dobu 13 týdnů (skupina s dávkou 400 mg/týden byla dávkována po dobu 10 týdnů).
Upozorňujeme, že skutečné číselné hodnoty minimálních koncentrací v plazmě nejsou uvedeny v textu, který jste uvedli. Pokud máte konkrétní číselné údaje, mohu vám je pomoci zahrnout do překladu.
Kvůli jejich dlouhému tkáňovému poločasu se oligonukleotidová léčiva typicky podávají týdně, měsíčně nebo dokonce ročně. Například lék siRNA lumasiran, schválený v roce 2020, se zpočátku podává měsíčně, následuje dávkování každé tři měsíce, což výrazně zlepšuje komplianci pacientů. Navíc oligonukleotidové léky obvykle vykazují prodloužené obsazení cíle, například lumasiran udržuje stabilní obsazení cíle jater po dobu až tří měsíců.
Podobné chování PK napříč druhy [Richard S Geary, 2009].
Po vícenásobném podání dochází k minimální akumulaci léčiva v těle, především proto, že se léčivo rychle široce distribuuje z plazmy do tkání a podléhá pomalému metabolismu v tkáních. Oligonukleotidová léčiva dosahují ustálených koncentrací v těle relativně pomalu a akumulace léčiva při minimálních koncentracích nastává pouze tehdy, když léčivo dosáhlo ustáleného stavu ve tkáních. Dosažení ustálených koncentrací léčiva ve tkáních závisí na frekvenci dávkování a inherentním dlouhém poločasu eliminace léčiva z tkání. Například lék s poločasem eliminace z tkáně (odhadovaným prostřednictvím postdistribuční fáze v plazmě) 2 až 4 týdny může trvat 2 až 4 měsíce, než minimální koncentrace v plazmě dosáhnou ustáleného stavu (za předpokladu, že není uvedena žádná úvodní dávka použitý). Nasycovací dávky mohou být použity k urychlení doby, kterou lék potřebuje k dosažení ustáleného stavu, ale může dojít k toxicitě omezující dávku během nasycovací fáze.
Mezidruhová ustálená plazmatická AUC (plocha pod křivkou) a rychlost clearance (CL/F) (průměr ± SD) ve vztahu k dávce mg/kg (a a c) nebo mg/m2 dávce (ba d) [ Yanfeng Wang a kol., 2019].
V určitém rozmezí dávek vykazují oligonukleotidová léčiva lineární farmakokinetické charakteristiky v plazmě. S dalším zvyšováním dávky však vykazují nelineární farmakokinetiku charakterizovanou metabolickou saturací. Subkutánní injekce těchto léků vede k nižším vrcholovým koncentracím v plazmě ve srovnání s intravenózní injekcí. Navzdory rozdílům ve farmakokinetice plazmy mezi subkutánním a intravenózním podáním ve stejné dávce jsou koncentrace v cílových orgánech téměř ekvivalentní. Farmakokinetické (PK) vlastnosti oligonukleotidových léčiv úzce souvisejí s jejich obecnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, chemickými modifikacemi, systémy dodávání léčiv a vlastnostmi konjugátu. Tyto PK charakteristiky jsou do značné míry nezávislé na nukleotidové sekvenci. Například několik antisense oligonukleotidových léčiv s podobnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, jako jsou ty modifikované 2'-MOE, vykazuje konzistentní PK chování u hlodavců, psů, opic a lidí.
Dvě různé sekvence se stejnou 2'-MOE (2'-methoxyethyl) modifikací vykazují různé poločasy v játrech a ledvinách, ale mají identický poměr koncentrace léčiva v játrech k plazmě, který zůstává konstantní v průběhu času [Richard S Geary, 2009] .
Během procesu redistribuce z tkání do plazmy si oligonukleotidová léčiva typicky udržují relativně pevný poměr mezi svými koncentracemi v plazmě a játrech. Existují zprávy naznačující, že poměr post-distribuční koncentrace léčiva v plazmě ke koncentraci léčiva v játrech pro ASO druhé generace je přibližně 1:6000. Tento poměr zůstává u různých druhů konzistentní. To naznačuje, že hladinu expozice léku v jaterní tkáni lze odhadnout na základě naměřené koncentrace léku v plazmě.
Vzhledem k silné korelaci mezi tkáňovými koncentracemi léčiva, minimálními koncentracemi a postdistribučními plazmatickými koncentracemi je tato charakteristika cenná pro vytváření farmakokinetických/farmakodynamických (PK/PD) modelů. Takové modely mohou pomoci objasnit vztahy mezi expozicí a odezvou a nasměrovat režimy dávkování.
Minimální hladiny plazmatické koncentrace léčiva v postdistribuční fázi udržují rovnováhu s hladinami léčiva v opičích tkáních [Richard S Geary, 2009].
Míra expozice a clearance ASO u různých druhů koreluje spíše s tělesnou hmotností (BW) v miligramech na kilogram (mg/kg) než s tělesným povrchem (BSA). Rychlost clearance u makaků žravých krabů lze extrapolovat na člověka v poměru 1:1 na základě tělesné hmotnosti (mg/kg). U hlodavců je míra clearance přibližně 5-10krát vyšší než u lidí, když se měří podle tělesné hmotnosti (faktor škálování 7).
Například vazba N-acetylgalaktosaminu (GalNAc) zvyšuje cílení na jaterní buňky a v klinicky relevantních dávkách se extrapolace rychlostí clearance makaků na člověka řídí vztahem 1:1, pokud je založena na tělesné hmotnosti. Pokud se vypočítá na základě plochy povrchu těla (BSA), rychlost clearance u makaka je přibližně 30 % až 50 % rychlosti vymizení u člověka. V případě myší poskytuje použití BW pro škálování přesnější odhad rychlosti vymizení u člověka. Při škálování pomocí BW je clearance myší zhruba desetkrát vyšší než u lidí.
Léčiva siRNA jsou rychle odstraňována z plazmatického kompartmentu, což má za následek krátký terminální poločas v plazmě (např. 3 dny pro Patisiran). K prodloužení poločasu clearance se používají chemické modifikace, jako je GalNAc-siRNA nebo aplikační systémy na bázi lipidů, což umožňuje poločasy, které mohou dosáhnout několika týdnů. To podporuje klinickou potřebu dávkování v intervalech týdnů nebo čtvrtletí.
