Průvodce neklinickým vývojem léků: Studie akutní, subakutní, subchronické a chronické obecné toxicity

 

Družstevní partner

Prisys Biotechspecializující se naFarmakologie primátů a modely onemocnění. Poskytujeme komplexní řešení profarmakologické studie účinnostiatoxikologievýzkum využívající inovativní technologie zvířecích modelů. Naše služby pokrývají širokou škálu druhů, včetně primátů, psů a nabízí robustní preklinické modely pro vývoj léků. Naše odborné znalosti významně zvyšují předvídatelnost biomedicínského výzkumu, snižují rizika selhání klinických studií a urychlují převádění nových terapií z lavice na lůžko.

Než molekula léčiva vstoupí do klinických studií na lidech, musí být provedena řada preklinických nebo neklinických studií toxicity, aby byla zajištěna bezpečnost. Zatímco regulační standardy se v jednotlivých regionech liší, směrnice ICH mnohé požadavky harmonizovaly.

Doba trvání a počet dávek v toxikologických studiích závisí na vlastnostech léku a očekávané expozici člověka. Bezpečnostní předpisy vyžadují explicitní studie toxicity na alespoň jednom živočišném druhu, často na dvou, na základě metabolismu,farmakokinetikadruhová tolerance a farmakologická aktivita molekuly u vybraných druhů. V časném objevování léků tyto informace poskytují in vitro a výpočetní modely, stejně jako hodnocení vztahu mezi strukturou{1}}aktivity. Pozdější fáze zahrnují systémy in vivo pro více prediktivních údajů o metabolismu, systémové biologické dostupnosti, PK a toxicitě, což vede k výběru druhů pro konečné toxikologické studie.

Navzdory pečlivému výběru druhů před expozicí lidem mohou nové údaje z počátečních klinických studií vyžadovat přehodnocení jednoho nebo více neklinických druhů. Konečný výběr druhu je založen na relativní srovnatelnosti shromážděných údajů o lidech s údaji z předchozího screeningu zvířat.

Rozhodujícím prvkem návrhu v toxikologických studiích je výběr vhodných dávek a způsobů podávání. Obecně platí, že vysoká dávka by měla vyvolat pozorovatelnou toxicitu (např. sníženou tělesnou hmotnost nebo spotřebu potravy, změny klinických patologických parametrů nebo orgánové-změny), aniž by způsobila smrt. Vysoké dávky se určují na základě jednoho z pěti kritérií:

• Maximální tolerovaná dávka (MTD):Dávka způsobující toxicitu pro cílové orgány bez smrti.
• Maximální přípustná dávka (MFD): Nejvyšší dosažitelná dávka v důsledku technických nebo fyzikálně-chemických omezení.
• 50násobná marginální dávka:Dávka založená na 50násobném bezpečnostním rozpětí klinické dávky.
• Limitní dávka: Typicky 5000 mg/kg nebo jiná specifikovaná hodnota pro hodnocení toxicity.
• Dávka nasycení expozice:Minimální dávka, při které je systémová expozice nasycena.

Studie také potřebují vhodné nízké a střední dávky, aby pokryly vztah mezi dávkou-odpovědí a určily hladinu bez pozorovaného účinku (NOEL) a hladinu bez pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL). Předpokladem výběru vysoké dávky je, že systémová expozice se zvyšuje s dávkou, která je přímo hodnocena saturací expozice, korelací systémové expozice s dávkou, pohlavím, druhem a délkou studie.

Administrační cesta

Cesta podání je obvykle určena klinickým použitím léku. Pro perorální formulace jsou zvířatům typicky podávány žaludeční sondou, zatímco injekce jsou podávány intravenózně nebo subkutánně. Pokroky ve vývoji léků přinesly nové cesty, jako je napřintraventrikulární, intratekální a intranazální podávánís ohledem na biologickou dostupnost, místní snášenlivost a technickou proveditelnost.

Studie akutní toxicity

Studie akutní toxicity jsou základem neklinického toxikologického hodnocení, jehož cílem je určitMaximální tolerovaná dávka (MTD)nebo Maximální přípustná dávka (MFD). Tyto údaje slouží jako vodítko pro výběr dávky ve farmakologických studiích bezpečnosti a kritických toxikologických studiích IND-. Akutní studie obvykle zahrnují kontrolní skupinu a alespoň tři testovací dávkové skupiny, přičemž hlodavci mají obvykle pět zvířat od každého pohlaví na dávku a ne-hlodavci dvě až tři na dávku. Klíčové údaje zahrnují tělesnou hmotnost, spotřebu potravy, klinická pozorování a míru přežití, včetně pitvy a anatomického hodnocení přeživších zvířat na významné změny.

Studie toxicity opakovaných dávek

Zatímco globální srovnání se zlepšilo pro požadavky studie toxicity po opakovaných dávkách podporujících klinické studie na lidech, regionální rozdíly v trvání studie přetrvávají. Například USA a EU obvykle požadují dvou-týdenní studie na hlodavcích a jiných než{2}}hlodavcích pro jednorázové nebo krátkodobé-testy s opakovanými dávkami na lidech, zatímco Japonsko může vyžadovat čtyř{4}}týdenní studie na hlodavcích a dvou{5}}týdenní studie na jiných než-hlodavcích. Jak postupují fáze klinického hodnocení, zaměření se přesouvá na stanovení NOAEL.

Studie subakutní toxicity (2 až 4 týdny)

Délka studie subakutní toxicity je v souladu s délkou studie fáze I, indikací léčby a plánovanými dávkovacími cykly. Dvou-týdenní studie mohou pro některé indikace stačit, ale čtyř-týdenní studie jsou obecně nutné, zejména u vícedávkových-úsek. Tyto studie navazují na akutní a dávkové-vyhledávací studie, posilují údaje o toxicitě a identifikují první NOAEL.

Studie subchronické toxicity (13 týdnů)

Studie subchronické toxicity na hlodavcích obvykle zahrnují 20-25 zvířat každého pohlaví na skupinu, s dalšími zvířaty pro toxikokinetické hodnocení. K odběru vzorků dochází na začátku, uprostřed a na konci studie, s dalšími zvířaty pro vyhodnocení fáze zotavení. Společný návrh zahrnuje 25 zvířat na skupinu, 20 vypitvaných po-dávkování a zbytek v rekonvalescenci. U jiných než hlodavců, jako jsou psi a primáti, jsou běžné 13týdenní studie s dalšími toxikokinetickými odběrovými body.

Studie chronické toxicity (6 měsíců a déle)

Studie chronické toxicity podporují klinické studie trvající déle než šest měsíců, přičemž šesti-měsíční studie na hlodavcích a devíti-měsíční studie na jiných než-hlodavcích. Tyto studie si kladou za cíl komplexně charakterizovat toxicitu léčiva při dlouhodobé expozici, včetně potenciální toxicity pro cílové orgány, účinků souvisejících s dávkou{4}}a reverzibility. Kumulativní toxicita a účinky dlouhodobé-expozice jsou kritické, protože některé toxicity se objevují až při dlouhodobé expozici.

Prisys Biotech je i nadále odhodlána podporovat biomedicínský výzkum prostřednictvím specializovaných zvířecích modelů a integrovaných preklinických služeb. Naše zkušenosti ve velkých studiích farmakologie a toxikologie na zvířatech podporují vytváření spolehlivých a translačních dat pro vývoj nových léků a terapií. Rozšiřováním našeho portfolia modelů onemocnění a udržováním přísných výzkumných standardů se snažíme podporovat biofarmaceutické společnosti a výzkumné organizace v pokroku v preklinickém vývoji.