Neinvazivní zobrazování přidává longitudinální rozměr studiím jater u nehumánních primátů (NHP), ale různé techniky MRI měří různé biologické vlastnosti. Tuková frakce protonové hustoty odvozená od MRI (MRI-PDFF) odhaduje podíl mobilních protonů přisuzovaných tuku ve vztahu ke kombinovanému signálu tuku a vody. Kvantifikuje steatózu jater; neměří kolagen popřfibrózapřímo.Biopsie jaterposkytuje tkáň pro histopatologické hodnocení, včetně stagingu fibrózy, ale odebírá pouze malou část orgánu.
U otázky fibrózy je sledovaným zobrazovacím měřítkem měření orientované na fibrózu, jako je ztuhlost jater odvozená z MRE nebo extracelulární objem získaný z MRI (ECV), odečítané spolu s biopsií. PDFF doplňuje tyto koncové body, když je steatóza součástí modelu nebo léčebné hypotézy.
Přizpůsobte metodu zobrazování koncovému bodu
MRI-PDFF je kvantitativní měření jaterního tuku. Je užitečný při dietě a dalšíchsteatotické modely jaterkdyž se studie ptá, zda se jaterní tuk mění v průběhu času nebo v reakci na intervenci. Změna PDFF znamená změnu naměřené frakce tuku. To samo o sobě není důkazem, že fibróza ustoupila nebo progredovala.
MRE odhaduje tuhost tkáně z šíření mechanicky indukovaných smykových vln. Ztuhlost jater je spojena s fibrózou, ale měření je nepřímé a ovlivňují jej i další faktory včetně zánětu, městnání, cholestázy, akvizičních podmínek a technické kvality. ECV odvozené z MRI je jiný parametr, který se obecně vypočítává z měření T1 před a po kontrastu s korekcí hematokritu. Tyto dva způsoby nejsou zaměnitelné.
Biopsie umožňuje přímé vyšetření odebrané tkáně. V závislosti na protokolu patologie hlásí stadium fibrózy, steatózu, zánět, balonování hepatocytů, změny žlučovodů a další rysy. Histologické vzorky odebírají malou část orgánu, nikoli celá játra, a umístění odběru, přiměřenost vzorku, barvení, skórovací metoda a variabilita odečítače, to vše ovlivňuje výsledek. Ve studiích NHP musí být opakované odběry také odůvodněny dobrými životními podmínkami zvířat, procedurální zátěží a vědeckou hodnotou informací.
Metody se liší v tom, co měří a jak by měly být výsledky interpretovány:
- MRI-PDFměří frakce tuku v játrech. Kvantifikuje steatózu a její změnu v čase; nekvantifikuje přímo fibrózu.
- MREodhaduje tuhost tkáně odvozenou od smykových vln. Může podporovat neinvazivní hodnocení fibrózy tam, kde je validováno, ale ztuhlost je nepřímá a ovlivňují ji také nefibrotické faktory.
- MRI-ECVodhaduje extracelulární objemovou frakci se zvýšeným kontrastem. Jeho použití pro hodnocení fibrózy je specifické pro protokol a vyžaduje validaci a není zaměnitelné s MRE.
- Biopsie s histologiícharakterizuje rysy ve vzorcích jaterní tkáně, včetně stadia fibrózy a poškození tkáně. Vzorkování je omezené a bodování a opakovatelnost vyžadují kontrolu.
Co studie NHP ukazují a co ne
Publikovaná práce NHP poskytuje příklady měření jater na MRI ve spojení s histologií, i když metody a modely musí být přesně pojmenovány. V prospektivní studii 48opice cynomolgus, jaterní ECV bylo měřeno u zvířat s nealkoholickou steatohepatitidou a porovnáno se stagingem histologické fibrózy. Tato studie hodnotila ECV odvozené z MRI; není to validace MRE nebo MRI-PDFF pro fibrózu.[1]
Pozdější zpráva studovala 104 opic cynomolgus s biopsií potvrzenou časnou fibrózou (F1) a 10 zdravých kontrol. Posuzovala MRI-ECV společně s PDFF. Tato zpráva spojovala ECV s časným hodnocením fibrózy a PDFF s kvantifikací tuku; PDFF koreloval s histologickou steatózou ve skóre aktivity NAFLD (NAS). Výsledky podporují použití dvou měření MRI pro různé koncové body v této kohortě. Nestanovují PDFF jako měřítko fibrózy a nedefinují přenosné limity pro jiné druhy, modely onemocnění, skenery nebo laboratoře.[2]
Studie na lidech pomáhají vysvětlit zamýšlený rozdíl mezi modalitami, ale nenahrazují validaci NHP. Longitudinální analýza u pacientů sNASHnapříklad hodnotili MRE-tuhost proti fibrózové reakci a MRI-PDFF proti steatózové reakci s použitím bioptických nálezů jako komparátoru. Autoři označili výsledky za předběžné a vyzvali k dalšímu hodnocení.[3] Odhady lidského výkonu nejsou stanoveny jako provozní charakteristiky NHP.
Biopsie zůstává informativní, ale není odkazem na celá játra
Biopsie rozlišuje tkáňové rysy, které zobrazení nevyřeší, a poskytuje stadium fibrózy na základě předem specifikovaného skórovacího systému. Pomáhá také určit, zda je model charakterizován hlavně steatózou, steatohepatitidou, cholestatickým poškozením nebo jinou patologií. Základní biopsie však představuje malý vzorek tkáně. Fokální vzorek nemusí odrážet distribuci lézí v játrech a zjevná změna mezi časovými body může částečně odrážet vzorkování nebo variaci čtenáře.
Důležitá je také terminologie bodování. V běžně používaném rámci skóre aktivity NAFLD je NAS neváženým součtem steatózy, lobulárního zánětu a hepatocelulárního balonování. Fibróza je hodnocena samostatně v širším histologickém skórovacím systému a není součástí celkového NAS.[4] Pokud je primárním koncovým bodem fibróza, měl by protokol uvádět metodu stagingu fibrózy a hlásit ji odděleně od NAS.
Úvahy o návrhu studie pro sériové hodnocení NHP
Etiologie modelu by měla být vodítkemzobrazovací balíček. Dietou indukovaný model steatotické nebo steatohepatitidy ospravedlňuje měření PDFF spolu s koncovým bodem souvisejícím s fibrózou. Model stenózy nebo ligace žlučovodu představuje cholestatické poškození a nemělo by se předpokládat, že reprodukuje metabolickou steatohepatitidu. V obou nastaveních, opatření, které funguje v jednom modelu, nemusí nutně fungovat stejným způsobem v jiném.
Pokud se zobrazení a biopsie používají společně, měl by protokol definovat primární cílový bod před zahájením studie. Relevantní podrobnosti zahrnují druh a model, zobrazovací sekvenci a skener, načasování akvizice, podmínky nalačno a anestezie, kde je to vhodné, oblasti zájmu, kritéria kvality obrazu, umístění a načasování biopsie, histologické skvrny, metodu skórování fibrózy, zaslepení čtenáře a plán analýzy. Pokud jsou zamýšlena opakovaná měření, záleží také na opakovatelnosti v rámci zvířete a očekávaném biologickém rozsahu změn.
Párové zobrazování a histologie charakterizují, jak se zobrazovací měření vztahuje k nálezům tkáně v konkrétním modelu. Tento vztah musí být vyhodnocen předem stanovenými metodami a odpovídajícím rozsahem závažnosti onemocnění. Samotná korelace neprokazuje, že dva koncové body jsou zaměnitelné nebo že změna zobrazení předpovídá změnu fibrózy související s léčbou.
Výběr koncových bodů podle výzkumné otázky
Pokud se primární otázka týká jaterního tuku, MRI-PDFF je vhodným kvantitativním zobrazovacím parametrem, přičemž histologie nebo jiná měření specifická pro studii poskytují doplňkový kontext. Pokud se primární otázka týká fibrózy, opatření zaměřená na fibrózu, jako je MRE nebo MRI-ECV, platí pouze tehdy, pokud to protokol a model podporují; staging histologické fibrózy může být zahrnut jako tkáňový komparátor. Pokud se studie týká steatózy i fibrózy, určete spíše samostatné cílové parametry než je spojujte do jediné interpretace.
Při výzkumu jater NHP závisí volba mezi zobrazením a biopsií na otázce, nikoli na tom, která metoda je obecně lepší. Zobrazování podporuje opakované, neinvazivní měření přes játra; biopsie charakterizuje odebranou tkáň. Hodnota obou metod závisí na biologickém koncovém bodu, modelu onemocnění, důkazech validace a designu studie. MRI-PDFF je měření jaterního tuku; závěry o fibróze potřebují důkazy specifické pro fibrózu.
Reference
- Lyu L, Liu XL, Rui MP a kol.Hodnoty jaterní extracelulární objemové frakce získané zobrazením magnetickou rezonancí mohou kvantitativně stanovit jaterní fibrózu: validační studie u opic s nealkoholickou steatohepatitidou.Evropská radiologie. 2020. doi:10.1007/s00330-020-06902-w. PMID: 32377814.
- Rui MP, Zhu XY, Lü L, Liu XL, Fan D, Zhu ZH a kol.磁共振细胞外容积分数联合PDFF成像在NAFLD食蟹猴模型中对早期肝脏纤廴化的巼[Diagnostická hodnota MRI-ECV v kombinaci se zobrazením MRI-PDFF pro časnou jaterní fibrózu v modelu opice cynomolgus NAFLD]. Chinese Journal of CT and MRI. 2024;(5):120–122. Záznam deníku. (Článek v čínštině.)
- Jayakumar S, Middleton MS, Lawitz EJ a kol.Podélné korelace mezi MRE, MRI-PDFF a histologií jater u pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou: Analýza dat ze studie fáze II se selonsertibem.Journal of Hepatology. 2019. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.024. PMID: 30291868.
- Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al.Návrh a validace histologického skórovacího systému pro nealkoholické ztučnění jater.Hepatologie. 2005;41(6):1313–1321. doi:10.1002/hep.20701. PMID: 15915461.
