Model NHP arteriovenózní zkratové trombózy u opic Cynomolgus pro translační hodnocení antitrombotických léků

Trombotické poruchy zůstávají celosvětově jednou z hlavních příčin morbidity a úmrtnosti a jsou hnacím motorem neustálých inovací ve vývoji antikoagulačních a antitrombotických léků. Zatímco tradiční antikoagulancia, jako jsou hepariny a přímá perorální antikoagulancia (DOAC), významně zlepšila klinickou léčbu, riziko krvácení zůstává hlavním omezením, které omezuje terapeutická okna a dlouhodobou- bezpečnost.

V posledních letech přitahují značnou pozornost nové cíle v rámci vnitřní koagulační dráhy -, zejména koagulační faktor XI (FXI) a FXIa - jako potenciální antitrombotické strategie nové-generace. Tyto přístupy mají za cíl dosáhnout účinné inhibice trombózy při minimalizaci rizika krvácení, což je cíl často označovaný jako "oddělení trombózy od hemostázy".

Translační hodnocení nových antikoagulancií však zůstává náročné. Modely trombózy hlodavců často nedokážou plně rekapitulovat fyziologii lidské koagulace, biologii krevních destiček, vaskulární odezvy a farmakodynamické charakteristiky. V důsledku toho jsou modely trombózy jiných než lidských primátů (NHP) stále více uznávány jako kritické translační platformy pro hodnocení antitrombotické účinnosti, koagulačních biomarkerů a náchylnosti ke krvácení před klinickým vývojem.

Využití jeho specializaceplatforma hematologie a kardiovaskulární farmakologie, Prisys Biotechnologies zavedla vysoce standardizovanýmodel femorální arteriovenózní (AV) zkratové trombózy opice cynomolgusnavržený pro translační hodnocení antikoagulancií, biologických látek a nových modulátorů koagulační dráhy. Platforma integruje chirurgickou odbornost, kvantitativní hodnocení trombu, analýzu koagulačních biomarkerů a hodnocení rizika krvácení v rámci klinicky relevantního systému NHP.

Koagulační systém představuje vysoce koordinovanou interakci mezi vaskulárním endotelem, cirkulujícími krevními destičkami, koagulačními faktory, zánětlivými mediátory a dynamikou krevního toku. Malé rozdíly v těchto drahách mohou podstatně ovlivnit předvídatelnost translace během vývoje léku.

Ačkoli modely trombózy hlodavců poskytují užitečné mechanické poznatky, několik omezení snižuje jejich prediktivní hodnotu pro klinický vývoj antikoagulancií:

• Výrazné druhové rozdílyv expresi a aktivitě koagulačních faktorů

• Rozdíly v reaktivitě krevních destičeka tvorbu trombinu

• Omezená srovnatelnostfarmakodynamických biomarkerů

• Snížená prediktivní hodnotapro posouzení rizika krvácení

• Neschopnost se plně reprodukovatprocedury lidské cévní intervence

Tato omezení se stávají zvláště důležitá pro nově vznikající terapeutické třídy, jako jsou inhibitory FXI, bispecifické protilátky, RNA terapeutika a přístupy k -úpravě genů zaměřené na koagulační cesty.

Primáti kromě člověka nabízejí podstatně lepší translační relevanci, protože mají bližší homologii s lidmi ve fyziologii koagulace, hematologických parametrech, vaskulární anatomii a metabolismu léčiv. Opice Cynomolgus jsou proto stále více využívány v programech pokročilého výzkumu trombózy a hemostázy.

Model trombózy AV zkratu je dobře -zavedená platforma pro translační trombózu navržená ke kvantitativnímu hodnocení tvorby trombu za podmínek kontrolovaného průtoku krve. V Prisys Biotechnologies byl model optimalizován pro reprodukovatelnost, chirurgickou konzistenci a kvantitativní koncovou citlivost u opic cynomolgus.

V hluboké anestezii a sterilních chirurgických podmínkách jsou femorální arterie a femorální žíla chirurgicky izolovány přibližně 3 cm pod inguinální oblastí. Speciálně navržený systém AV zkratového katétru obsahující trombogenní drát ve tvaru U- je poté postupně zaváděn do žilních a arteriálních cév. Trombogenní drát působí jako řízená plocha pro tvorbu trombu během krevního oběhu přes mimotělní shuntový systém.

Po umístění katétru se uvolní arteriální svorky, aby se zahájila kontinuální cirkulace krve přes smyčku AV zkratu. Doba cirkulace je přesně řízena, aby se zajistily standardizované podmínky tvorby trombu napříč experimentálními skupinami. Protože k tvorbě trombu dochází za podmínek dynamického průtoku krve, model úzce napodobuje klinicky relevantní trombogenní procesy zahrnující aktivaci krevních destiček, iniciaci koagulační kaskády a tvorbu fibrinu. Ve srovnání se statickými testy srážení poskytuje tento dynamický oběhový systém podstatně větší translační význam pro hodnocení antitrombotických terapií.

Na konci cirkulačního období se z katetrizačního systému opatrně odstraní trombogenní drát ve tvaru U{0}} a připojený trombus. Po jemném promytí fyziologickým roztokem, aby se odstranila přebytečná tekutina, se drát pro uložení trombu-zváží pomocí vysoce přesné{3}}analytické váhy. Čistá hmotnost trombu se potom vypočte odečtením základní hmotnosti drátu od celkové naměřené hmotnosti. Tento kvantitativní koncový bod čisté hmotnosti trombu poskytuje vysokou citlivost testu, silnou reprodukovatelnost, schopnost vyhodnotit odpověď na dávku{6}} a přímé farmakodynamické hodnocení antitrombotické účinnosti.

• Bližší biologie lidské koagulace:Opice Cynomolgus vykazují profily koagulačních faktorů a odpovědi krevních destiček vysoce srovnatelné s lidmi.
• Klinicky relevantní hodnocení biomarkerů:Model podporuje integrovanou analýzu koagulačních biomarkerů, včetně aPTT, PT a markerů tvorby trombinu.
• Dynamické hemodynamické podmínky:Na rozdíl od zjednodušených in vitro koagulačních testů AV shunt systém reprodukuje tvorbu trombu za nepřetržitého průtoku krve.

• Longitudinální farmakodynamické hodnocení:Model je ne-terminální a minimálně invazivní, což umožňuje opakovaná měření.

Prisys Biotechnologies podporuje širokou škáluvýzkum nemocí krvácení a srážení krve. Mezi jejich integrované služby patříSlužby hodnocení PK/PDa pokročiléklinická zobrazovací platformaintegrace. Vzhledem k tomu, že se obor posouvá směrem k přesné antikoagulaci a cílové -selektivní koagulační modulaci, zůstávají pokročilé platformy pro trombózu NHP nezbytné pro ověřování terapeutických strategií nové{2}}generace před klinickým překladem.

Kontaktujte Prisys Biotech