Zobrazování-založené PK/PD u jiných-primátů

Farmakokinetické (PK) a farmakodynamické (PD) studie popisují, jak se hodnocená terapie chová in vivo a jak expozice souvisí s biologickou aktivitou. V konvenčním preklinickém vývoji je PK charakterizována sériovým měřením koncentrací léčiva v plazmě nebo jiných biologických matricích, které poskytují parametry, jako je maximální koncentrace, expozice v čase, clearance a poločas-vylučování.

Systémová expozice nám však neříká, kam lék v těle dosáhne, jak dlouho zůstává v cílové tkáni nebo zda je v místě farmakologického účinku dosaženo dostatečné expozice.

Mezera je důležitá pro terapie zaměřené na anatomicky omezené nebo biologicky složité tkáně, včetně centrálního nervového systému (CNS), nádorů, lymfoidních orgánů a zanícených tkání. Sloučenina může vykazovat adekvátní plazmatickou expozici, zatímco špatně proniká do zamýšlené cílové tkáně; mírné systémové koncentrace mohou také koexistovat s trvalou tkáňovou retencí nebo zapojením cíle.

Zejména přístupy PK/PD založené na zobrazování-molekulární zobrazování pomocí PET, nabízejí jiný způsob, jak tyto otázky řešit. S vhodně navrženými radioaktivně značenými indikátory nebo radioaktivně značenými kandidáty na léky mohou výzkumníci sledovat prostorovou distribuci a časové chování sloučeniny in vivo. V kombinaci s kinetickým modelováním může cíleně{2}}specifické zobrazování také vrhnout světlo na expozici tkáně, vazbu receptoru a farmakodynamickou odezvu.

U -nelidských primátů (NHP) jsou přístupy založené na zobrazování- obzvláště užitečné, protože jediná studie může integrovat systémovou PK, distribuci tkání, zobrazovací biomarkery a funkční koncové body do fyziologicky relevantního velkého- zvířecího modelu.

Tradiční plazmatická PK odpovídá na konkrétní otázku: jak se mění koncentrace léčiva v systémovém oběhu v čase?

Mezi typické parametry patří Cmax, Tmax, AUC, clearance a konečný poločas-vylučování. Tato měření zůstávají nezbytná pro charakterizaci dávky a analýzu odezvy na expozici-.

Omezení spočívá v tom, že plazmatická koncentrace je nepřímým měřítkem expozice na většině míst tkáně.

Například terapie zaměřená na CNS-může produkovat měřitelnou plazmatickou koncentraci při špatném průchodu hematoencefalickou bariérou. Protilátka nebo jiná biologická látka může vykazovat prodlouženou systémovou expozici při nerovnoměrné distribuci mezi orgány a cílovými tkáněmi.

To ukazuje na skutečný rozdíl mezisystémové expoziceavystavení-místu{1}}akce.

PK-založená na zobrazování řeší část této prostorové dimenze generováním sériových měření distribuce radioaktivního indikátoru v anatomicky definovaných oblastech. PET může například kvantifikovat radioaktivitu v oblasti zájmu v průběhu času a v závislosti na indikátoru a experimentálním designu oddělit příjem související se specifickým cílem- od nespecifické distribuce.

Výsledná informace není jen dalším měřením plazmatické PK. Jde o dimenzi na úrovni tkáně-, kterou lze číst spolu s konvenčními analýzami plazmy a tkání.

Užitečný způsob, jak o tom přemýšlet, je:

PK v plazmě → systémová expozice

Zobrazení PK → prostorová distribuce a tkáňová kinetika

Cílené zobrazování → cílová-vazba nebo zapojení

Zobrazení PD → biologická odpověď nebo funkční změna

Tato měření jsou spíše doplňková než zaměnitelná.

PK-založená na zobrazování označuje použití zobrazování in vivo k charakterizaci prostorového a časového chování značené sloučeniny, indikátoru nebo biologicky relevantní sondy.

PET je pro tuto aplikaci velmi vhodný, protože radioaktivní indikátory mohou být detekovány ve velmi nízkých koncentracích a opakovaně měřeny v průběhu času. V závislosti na designu studie mohou dát PET datacelotělovou biologickou distribuci, tkáňově -specifické vychytávání, křivky{1}}časové aktivity a kinetické parametry.

Materiály platformy molekulárního zobrazování ve farmakokinetice, biodistribuci, zapojení cíle a farmakodynamice skupiny translačního výzkumu jako propojené aplikace preklinického zobrazování. Zdůrazňují také kvantitativní, dynamickou povahu PET zobrazování a jeho spojitost sklinické zobrazovánípřístupy.

Typický pracovní postup zobrazovací PK může zahrnovat:

• Radioaktivní značení nebo vývoj indikátorů
• Podávání značené sloučeniny
• Dynamická nebo sériová PET akvizice
• Anatomická lokalizace pomocí PET/CT nebo PET/MRI
• Definice zájmových oblastí tkání a orgánů
• Generování křivek-časové aktivity
• Kinetické modelování a kvantitativní analýza
• Integrace s PK v plazmě a případně ex vivo měření tkání

Volba mezi statickým a dynamickým zobrazováním závisí na vědecké otázce. Statické skeny mohou charakterizovat tkáňovou distribuci ve vybraných časových bodech, zatímco dynamické zobrazování může ukázat rychlost příjmu tkáně, retence a clearance.

Pro kvantitativní aplikace mohou být vyžadovány další informace, jako jsou arteriální nebo venózní vstupní funkce, analýza metabolitů, stabilita indikátoru a vhodné kompartmentové nebo grafické modelování.

Plazmatická PK a zobrazovací PK jsou nejlépe chápány jako dvě různá, překrývající se měření.

Tento rozdíl je důležitý při interpretaci obrazových dat.

PET signál by neměl být automaticky čten jako koncentrace neporušeného původního léčiva v tkáni. Metabolismus radioaktivních značek, nespecifická vazba, aktivita krevního-poolu, stabilita indikátoru a efekty částečného-objemu mohou ovlivnit měřený signál, proto je nezbytná vhodná validace.

V dobře{0}}navržených studiích jsou zobrazovací data integrována s plazmatickou PK, analýzou radiometabolitů, ex vivo měřením tkání a farmakologickými testy, nikoli interpretována izolovaně.

K farmakodynamickému hodnocení může přispět také zobrazování.

Tradiční měření PD zahrnují cirkulující biomarkery, cytokiny, aktivitu enzymů, testy obsazení receptorů, histopatologii a funkční behaviorální koncové body. Poskytují důkaz biologické aktivity, ale nemusí vždy ukazovat, kde k reakci dochází.

Zobrazovací farmakodynamika neboli PD založená na zobrazování -využívá molekulární nebo fyziologické zobrazovací biomarkery k charakterizaci změn spojených s působením léčiva in vivo.

V závislosti na terapeutickém mechanismu může zobrazení PD zahrnovat:

• obsazení receptoru nebo zapojení cíle;
• změny v aktivitě molekulární dráhy;
• změny v perfuzi nebo metabolismu tkání;
• změny v zánětlivé aktivitě;
• strukturální nebo funkční změny-související s onemocněním;
• longitudinální změny lézí nebo orgánových charakteristik.

To poskytuje translační sekvenci, která spojuje expozici s farmakologickým účinkem:

Dávka → Plazmatická expozice → Distribuce ve tkáních → Cílové zapojení → Biologická odezva

Pozorování několika stádií této sekvence u stejného zvířete je zvláště užitečné ve studiích NHP.

PET je nejužitečnější, když zkoumaná molekula nebo farmakologicky relevantní ligand mohou být radioaktivně značeny bez podstatné změny jejich biologického chování.

Mezi běžné radionuklidy patří¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu a⁸⁹Zr, s výběrem izotopů v závislosti na velikosti molekuly, biologickém poločase-životnosti, zobrazovacím okně a chemii značení. Referenční materiály pro molekulární zobrazování popisují použití různých PET radionuklidů pro malé molekuly, peptidy, proteiny, protilátky a buňky.

U krátkodobě -malých{1}} stopovačů molekul lze dynamické PET provádět během minut až několika hodin. U větších biologických látek, jako jsou protilátky, déle-radionuklidy, jako jsou např⁸⁹Zr může podporovat zobrazování po dobu několika dní.

Tato flexibilita je důležitá pro vývoj NHP léků, protože různé terapeutické modality mají podstatně odlišné profily distribuce a clearance.

Cílová-specifická PET nabízí informace nad rámec pasivní biologické distribuce. Pokud se indikátor váže selektivně k receptoru, transportéru, enzymu nebo jinému molekulárnímu cíli, příjem tkání může souviset s hojností cíle nebo vazbou.

Kvantitativní kinetické přístupy mohou dále zlepšit interpretaci.

Reprezentativním příkladem NHP je kvantitativní PET studie CD4 poolu u makaků rhesus. Vyšetřovatelé použili^89Zr-označené anti-CD4 sondy a provedly statické zobrazení u 18 zvířat, zatímco podskupina podstoupila dynamický PET s odběrem tepen, vyhodnocením metabolitů a kinetickým modelováním. Studie prokázala specifické vychytávání v lymfatických uzlinách a slezině a použila kvantitativní kinetickou analýzu k odhadu vazebného potenciálu CD4 receptoru.

Příklad ilustruje klíčový princip: zobrazování se může posunout za vizuální biodistribuci směrem ke kvantitativnímu hodnocení tkáňových-specifických biologických interakcí.

MRI a PET poskytují různé typy informací.

PET se používá pro molekulární a funkční informace, zatímco magnetická rezonance poskytuje anatomickou a tkáňovou charakteristiku-s vysokým rozlišením. Kombinace těchto dvou modalit může zlepšit prostorovou interpretaci nálezů molekulárního zobrazování.

Ve výzkumu NHP může MRI podporovat:

• anatomická lokalizace PET nálezů;
• objemová a strukturální měření;
• charakterizace tkáně;
• měření perfuze a difuze;
• longitudinální hodnocení progrese onemocnění;
• image-řízené doručení a potvrzení místní distribuce.

Platforma klinického zobrazování Prisys zahrnuje MRI, CT, PET-CT a DSA s aplikacemi MRI včetně perfuze mozku, zobrazování souvisejícího s difuzí-a další pokročilé post{2}}procesní přístupy.

Pro studie podávání léků do CNS hraje MRI jinou roli než konvenční zobrazování PK. Například během MRI-řízených aplikačních postupů může kontrastní látka sloužit jako náhradní marker pro vizualizaci distribuce infuzního terapeutického přípravku. To ukazuje prostorové pokrytí infuze spíše než přímé měření koncentrace samotné terapeutické molekuly.

Tento rozdíl je důležitý při navrhování a interpretaci{0}}studií založených na zobrazování.

Primáti kromě člověka jsou užitečným přechodným modelem pro translační farmakologii založenou na zobrazování-, protože umožňují vyhodnotit systémovou PK, molekulární zobrazování, anatomické zobrazování a funkční koncové body v rámci velkého-systému zvířat.

To je nejdůležitější pro terapie CNS, biologické a další modality, kde anatomické měřítko, vaskulární organizace, dostupnost tkání a distribuce molekulárního cíle mohou ovlivnit klinickou translaci.

Kombinace NHP modelů se zobrazováním také podporuje longitudinální hodnocení. Namísto spoléhání se výhradně na terminální odběr tkáně mohou výzkumníci získat sériová zobrazovací data od stejných zvířat v předem definovaných fázích expozice léku nebo progrese onemocnění.

Tento podélný design může snížit závislost na průřezových-porovnáních a poskytnout přímější pohled na změny v průběhu času.

Zobrazování NHP by však nemělo být považováno za náhradu za konvenční analýzu PK nebo tkáně. Nejinformativnější návrhy studií integrují zobrazování s PK plazmy, odběr vzorků tkáně, kde je to vhodné, analýzu biomarkerů a farmakologické koncové body.

PK/PD založená na zobrazování- může přispět k několika fázím vývoje translačních léků.

Během optimalizace elektrody může zobrazení pomoci porovnat kandidátské molekuly podle distribuce v tkáních nebo cílové lokalizace.

Během předklinických studií prokazujících--koncepční studie může molekulární zobrazování ukázat, že biologický cíl je přítomen, dostupný a modulovaný léčbou.

U programů CNS může zobrazení pomoci vyhodnotit, zda systémové podávání vede k měřitelné expozici v příslušných oblastech mozku. U cílených biologických látek může imuno-PET pomoci charakterizovat distribuci v tkáních a cílené{2}}vychytávání.

U programů buněčné a genové terapie může zobrazování podpořit sledování nebo distribuční studie, pokud je k dispozici vhodná strategie značení.

Rámec molekulárního zobrazování umisťuje biodistribuci, farmakokinetiku, zapojení cíle, farmakodynamiku, účinnost a bezpečnost do pracovního postupu preklinického zobrazování s odpovídajícími aplikacemi, které se rozšiřují do klinického vývoje, jako je výběr dávky, důkaz mechanismu, výběr pacienta a monitorování odezvy.

Hodnota zobrazování nespočívá v tom, že nahrazuje stávající měření PK/PD, ale v tom, že propojuje měření, která jsou jinak prostorově obtížně spojitelná.

Před interpretací údajů o expozici-odvozené ze zobrazení nebo PD by mělo být zváženo několik metodologických faktorů.

Za prvé, radioaktivně značená sloučenina by si měla zachovat farmakologické chování dostatečně podobné neznačené mateřské sloučenině. Radioaktivní značení by nemělo podstatně měnit afinitu, molekulární stabilitu nebo distribuci.

Za druhé by měl být charakterizován metabolismus traceru. PET signál může odrážet mateřskou sloučeninu, radioaktivně značené metabolity, nespecifickou retenci nebo kombinaci těchto složek.

Za třetí, kvantitativní analýza by měla odpovídat biologické otázce. SUV může poskytnout praktické semi-kvantitativní měřítko, ale pokud je cílem odhadnout vazbu receptoru nebo odlišit specifickou a nespecifickou absorpci, může být vyžadováno důslednější kinetické modelování.

Za čtvrté, zobrazení by mělo být v ideálním případě interpretováno společně s konvenčními farmakokinetickými a farmakologickými údaji. Plazmatická koncentrace, stabilita radioaktivního indikátoru, ex vivo tkáňová analýza, receptorové testy a funkční biomarkery mohou poskytnout zásadní ověření.

A konečně, anatomická ko{0}}registrace je zvláště důležitá u malých nebo heterogenních struktur. Nálezy PET bez přesné anatomické lokalizace mohou být obtížně interpretovatelné, zejména ve studiích CNS.

Ve společnosti Prisys je molekulární zobrazování začleněno do širšího translačního výzkumu NHP, spíše než jako samostatný koncový bod zobrazování. Centrum translačního výzkumu kombinuje modely onemocnění NHP s klinickými -ekvivalentními zobrazovacími modalitami, hodnocením PK/PD, analýzou biomarkerů, patologií a dalšími farmakologickými koncovými body.

Zobrazovací infrastruktura zahrnuje PET-CT spolu s MRI, CT a DSA, což umožňuje vyhodnocení molekulárních, anatomických a fyziologických nálezů v rámci stejného translačního výzkumného rámce.

V závislosti na cíli studie může integrovaný design kombinovat:

PK v plazmě + biodistribuce PET + cílové-specifické zobrazování + anatomické hodnocení MRI/CT + farmakodynamické biomarkery

Tato integrace je nejdůležitější, když ústřední otázkou vývoje není pouze to, zda lék vstoupí do oběhu, ale zda dosáhne zamýšlené tkáně, interaguje s příslušným biologickým cílem a vytvoří měřitelnou farmakologickou odpověď.

Rostoucí používánímolekulární zobrazování ve výzkumu NHPsleduje posun směrem k prostorově vyřešené, longitudinální farmakologii.

Konvenční PK zůstává zásadní pro definování systémové expozice. Zobrazení přidává druhý rozměr, který ukazuje, kde se nachází signál s indikátorem nebo s drogou{1}} a jak se mění v průběhu času. Cílové-specifické molekulární zobrazování může spojit tkáňovou distribuci s dostupností receptoru nebo zapojením cíle, zatímco funkční zobrazování nabízí další důkazy farmakodynamického účinku.

Směrem není zobrazování nahrazující konvenční PK/PD, ale integrovanější rámec, ve kterém se systémová expozice, tkáňová distribuce, zapojení molekulárního cíle a funkční odezva odečítají společně.

Pro vývoj translačních léků je tento přístup nejdůležitější u terapií, kde je obtížné stanovit vztah mezi expozicí v plazmě a expozicí v místě-{1}}působení pomocí samotného konvenčního odběru vzorků.

PK/PD založená na zobrazování- poskytuje prostorový a podélný rozměr, který doplňuje konvenční farmakokinetická a farmakodynamická měření.

PET může charakterizovat-biodistribuci v celém těle a kinetiku tkání, zatímco cílově-specifické indikátory mohou vrhnout světlo na molekulární vazbu nebo zapojení cíle. MRI a další anatomické zobrazovací modality poskytují strukturální kontext potřebný k interpretaci těchto molekulárních signálů.

Ve studiích NHP poskytuje integrace zobrazování s PK plazmy, biomarkery, tkáňovou analýzou a funkčními cíli úplnější charakterizaci vztahu expozice–cíl–odpověď.

Ústředním principem není, že zobrazování nahrazuje krevní-PK. Spíše,PK v plazmě popisuje systémovou expozici, zatímco zobrazování může pomoci určit, jak se tato expozice promítne do distribuce v tkáních a do-specifické farmakologie. Toto rozlišení je stále důležitější pro terapie CNS, biologická léčiva, cílená terapeutika a další modality, ve kterých nelze tkáňovou expozici spolehlivě odvodit ze samotných cirkulujících koncentrací.

Kontaktujte Prisys Biotech

Doporučená četba

Molekulární zobrazování v modelech NHP pro vývoj translačních léků - Novinky - Prisys

Kvantitativní PET cílové zapojení do NHP pro léky na CNS

Zobrazování biodistribuce PET u-nečlověčích primátů

Molekulární zobrazovací biomarkery: Pokrok v translačním výzkumu a vývoji léčiv

Proč je NHP molekulární zobrazování rozhodující pro translační PET studie

Co je molekulární zobrazování a proč je důležité při vývoji léků?

Studie biodistribuce radionuklidů NHP: Molekulární zobrazování pro vývoj translačních léků