Jak všichni víme, vývoj léků je zdlouhavý, vysoce{0}}investiční a vysoce{1}}rizikový proces. Než nový lék vstoupí do klinických studií, je zásadní-hloubkový a systematický výzkum během-klinické fáze. Předklinické hodnocení farmakologické účinnosti je základní složkou tohoto procesu. Zahrnuje studium základních typů léků, jejich mechanismů účinku, selektivity, vztahů mezi dávkou-odpovědí, terapeutickými účinky a nežádoucími účinky. Toxikologické studie zahrnují obecnou toxicitu, akutní toxicitu, dlouhodobou-toxicitu a speciální testy toxicity. Správné využití vhodných modelů in vitro a in vivo, které odrážejí podstatu účinku léčiva a terapeutické charakteristiky, poskytuje jistotu pro vstup léčiva do klinických studií.
Stručně řečeno, předklinická farmakologická účinnost zahrnuje následující klíčové aspekty:
1. Mechanismus působení
Je nezbytné pochopit, jak droga po vstupu do těla působí. Znalost mechanismu účinku nám umožňuje vyhodnotit pravděpodobnost úspěšného vstupu produktu na trh prostřednictvím výzkumu literatury. V praktické práci můžeme posoudit mechanismus účinku tím, že vezmeme v úvahu následující:
⑴Rozsah výzkumu: Existuje dostatečná literatura o tomto mechanismu? Zvažte kvantitu a kvalitu relevantního výzkumu, časovou osu objevu cíle a zúčastněné výzkumníky.
⑵Stávající léky na trhu: Byl tento mechanismus úspěšně použit u léků na trhu? I když to potvrzuje jeho potenciál pro vývoj léků, vyvolává to také obavy z konkurence, pokud jsou již na trhu jiné produkty. Diferenciace může stále poskytovat komerční hodnotu.
⑶Soutěžící v klinické fázi: Prozkoumejte další společnosti s léky zaměřenými na stejný mechanismus. Studie fáze III mají větší váhu než studie fáze II, protože zahrnují údaje o účinnosti pacientů. Kromě toho může přeplněné klinické stadium naznačovat budoucí konkurenci léků založených na podobném mechanismu-. Zaměřte se na konkrétní údaje o klinické účinnosti a nežádoucí účinky.
2. Potence
Síla se týká účinnosti drogy. Mezi běžné indikátory patří IC50, EC50, míry inhibice tumoru a minimální inhibiční koncentrace (MIC). Pojďme se ponořit do běžně používaných ukazatelů pro hodnocení protirakovinných léků:
⑴IC50 (polovina-maximální inhibiční koncentrace): Při této koncentraci lék inhibuje nebo zabíjí polovinu testovaných entit (enzymů, receptorů, buněk atd.). IC50 se primárně používá pro popisy účinnosti in vitro.
⑵EC50 (polovina-maximální efektivní koncentrace): Tato koncentrace dosahuje 50 % maximálního biologického účinku. EC50 může popisovat data in vitro i in vivo.
⑶Míra inhibice nádoru: Obvykle se měří na zvířecích modelech a kvantifikuje inhibici růstu nádoru.
Pomocí těchto ukazatelů potence můžeme zhruba porovnat účinnost cílových léků. Přímá srovnání jsou však platná pouze při použití stejných experimentálních modelů. Mějte na paměti, že chyby biologického testu mohou ovlivnit závěry, pokud data z různých studií nejsou přímo srovnatelná.
3. Dávkování-vztahu s odezvou
Obecně platí, že vyšší dávky vedou k lepší účinnosti v určitém rozmezí. Při snaze o stejný terapeutický účinek je žádoucí minimalizovat dávku léku. Posouzení minimální účinné koncentrace/dávky a poloviny-maximální účinné koncentrace/dávky pomáhá odhadnout rozmezí účinné dávky léku.
4. Selektivita
Selektivita zkoumá, jak droga preferuje určitý cíl před ostatními. Cílem je vyhnout se mimo{1}}cílové toxicitě na základě mechanismu. Například inhibitory Bcl-2, jako je APG-2575 a ABT-199 (prodávané v USA), oba cílí na Bcl-2. Zatímco druhý má náskok, diferenciace může stále poskytovat výhody prvnímu.
Závěrem lze říci, že pochopení preklinické farmakologické účinnosti je klíčové pro úspěšný vývoj léčiv. Důsledný výzkum, transparentnost a dodržování vědeckých principů zlepšují preklinické studie, aniž by potlačovaly kreativitu.
