Centrální nervový systém (CNS) reguluje kognici, chování a fyziologické funkce. Neurologické poruchy, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, deprese a schizofrenie, nadále zvyšují poptávku po účinných terapiích CNS. Vývoj léků na CNS však zůstává jednou z nejnáročnějších oblastí farmaceutického výzkumu kvůli složitým mechanismům onemocnění a obtížnosti dodávání léků do mozku.
Biologické bariéry podávání léků na mozek
Největší výzvou ve vývoji léků pro CNS je dosažení dostatečné expozice léku v mozku. Dvě fyziologické bariéry pevně regulují pohyb sloučenin do CNS:
Krevní-bariéra mozku (BBB):BBB, tvořená těsně spojenými mozkovými endoteliálními buňkami, blokuje většinu cirkulujících sloučenin ve vstupu do mozkové tkáně. Zatímco malé lipofilní molekuly mohou často difundovat přes BBB, mnoho hydrofilních nebo vysoce na bílkoviny -vázaných léků nikoli.
Krevní-bariéra mozkomíšního moku (BCSFB):BCSFB se nachází v choroidálním plexu a reguluje výměnu mezi krevním řečištěm a mozkomíšním mokem (CSF), čímž dále omezuje vstup velkých molekul a peptidů.
Kvůli těmto bariérám je optimalizace expozice mozku kritickým cílem během objevování léků na CNS.
Hodnocení expozice mozku
Expozice léčivu v CNS se typicky hodnotí měřením koncentrací léčiva v plazmě, mozkové tkáni a CSF. Protože přímé měření intracelulárních koncentrací léčiv je obtížné, výzkumníci často používají jako náhradní indikátory CSF nebo mozkovou intersticiální tekutinu.
Běžně se používá několik klíčových parametrů:
Kp, mozek:Měří celkovou distribuci léčiva mezi mozkovou tkání a plazmou.
Kp,uu:Představuje poměr koncentrací volného léčiva v mozku a plazmě, což poskytuje přesnější posouzení penetrace BBB.
Koncentrace CSF:Často slouží jako nepřímý indikátor expozice volnému léku v mozku.
Mezi tytoKp, uuje obecně považován za nejvíce informativní parametr, protože odráží jak pasivní difúzi, tak aktivitu transportéru.
Společné metody pro hodnocení BBB
Kombinace in vitro a in vivo přístupů se typicky používá během objevování léků na CNS.
Farmakokinetické studie na zvířatechzůstávají primární metodou pro stanovení koncentrací léčiva v plazmě, mozkové tkáni a CSF.
Testy PAMPA-BBBvyhodnocují pasivní difúzi přes umělou membránu a jsou široce používány pro vysoce{0}}propustnost screeningu.
Buňkové-modely BBB, včetně systémů MDCK-MDR1 a Caco{3}}2, se běžně používají ke zkoumání transportu-zprostředkovaného pohybu léčiv, zejména efluxu P-glykoproteinu (P-gp).
Perfuze mozku in situje považována za referenční metodu pro přímé měření propustnosti BBB, ačkoli její technická složitost omezuje rutinní použití.
Význam P-gp
P-glykoprotein (P-gp) je jedním z hlavních efluxních přenašečů v BBB. Léky, které jsou substráty P-gp, jsou aktivně transportovány z mozku, čímž se snižuje terapeutická expozice. Včasné vyhodnocení interakcí P-gp může pomoci optimalizovat návrh směsi a zlepšit penetraci do CNS.
Služby Prisys Biotech DMPK
Prisys Biotech poskytuje komplexní podporu DMPK pro vývoj léků pro CNS, včetně farmakokinetických studií in vivo, hodnocení ADMET, toxikokinetických studií a přizpůsobených analýz distribuce tkání. Náš zkušený tým podporuje různé druhy zvířat, cesty podávání, strategie odběru vzorků a experimentální návrhy, aby pomohl urychlit preklinický objev léků na CNS.
