Antisense oligonukleotidy (ASO) jsou slibnou terapeutickou modalitou, jejíž účinnost a bezpečnost silně závisí na jejichvstřebávání, distribuce, metabolismus a vylučování (ADME)vlastnosti. Jejich farmakokinetické chování je ovlivněno fyzikálně-chemickými vlastnostmi, jako je ionizační stav, pKa, hydrofobicita, molekulová velikost a chemie páteře, stejně jako zvolená cesta podání. Po dávkování je distribuce ASO dále formována koncentrací volného léčiva, perfúzí tkání, vazbou na tkáň, lokálním pH a permeabilitou buněčné membrány.
Chemie ASO má velký vliv na vazbu na plazmatické proteiny a distribuci v tkáních. První- a druhá-generace fosforothioátem (PS)-modifikované ASO jsou negativně nabité a extenzivně se vážou na plazmatické proteiny, zejména albumin, často přesahující 85 %. Například Mipomersen vykazuje u lidí vazbu na plazmatické proteiny asi z 95 %. Naproti tomu fosforodiamidát morfolino oligomer (PMO)-modifikované ASO jsou bez náboje a vykazují mnohem nižší vazbu na proteiny, jako například 6 %–17 % pro Eteplirsen. Výsledkem je, že PS-ASO obecně vykazují trvalejší expozici tkání a pomalejší vylučování močí, zatímco PMO se vylučují rychleji.
Systémové podávání ASO zůstává náročné, zejména orální cestou, protože jejich velká molekulová velikost a hydrofilita omezují gastrointestinální absorpci a membránovou permeabilitu. K dosažení spolehlivé systémové expozice se proto častěji používá intravenózní a subkutánní podání. IV dávkování umožňuje rychlou distribuci do vysoce vaskularizovaných orgánů, jako jsou játra, ledviny a slezina, zatímco distribuce do svalů, srdce a plic může být pomalejší. SC podávání může zajistit úplnou nebo téměř{3}}kompletní biologickou dostupnost v některých preklinických modelech se zpožděnými maximálními koncentracemi v důsledku postupné absorpce z místa vpichu.
Protože ASO neprocházejí snadno buněčnými membránami pasivní difúzí, dostávají se do buněk hlavně fagocytózou nebo receptorem -zprostředkovanou endocytózou. Po navázání na proteiny buněčného povrchu jsou ASO internalizovány prostřednictvím receptorů, jako jsou EGFR, GPCR a scavenger receptory. Stabilin-1 a stabilin{12}}2 přispívají k vychytávání PS-ASO játry, zatímco scavenger receptor A1 se podílí na vychytávání PMO ve svalech. Jakmile jsou ASO uvnitř buňky, musí uniknout z endozomů, aby dosáhly RNA cílů v cytoplazmě nebo jádře. Endosomální transportní proteiny jako Rab5C, EEA1, Rab7A a lysozomální lipidy jsou zapojeny do tohoto procesu, ačkoli intracelulární transportní mechanismy PMO jsou méně dobře známé než mechanismy PS-ASO.
Aby se zlepšilo dodávání ASO, výzkumníci vyvíjejí strategie, jako je konjugace s cílením na ligandy, mastné kyseliny, peptidy a peptidy pronikající do buněk -. GalNAc-konjugované ASO zlepšily cílení na játra prostřednictvím vychytávání hepatocytů přes asialoglykoproteinový receptor, zatímco CPP mohou zvýšit vychytávání PMO, zejména ve svalové tkáni. Lokální podávání také nabízí cílené podávání do míst, která jsou systémově obtížně dostupná, včetně intravitreální injekce pro oční onemocnění a intratekální injekce pro poruchy centrálního nervového systému, jak prokázal Nusinersen. Celkově se absorpce a distribuce ASO řídí chemií, způsobem podání, dostupností tkání a intracelulárním transportem, takže farmakokinetické znalosti jsou nezbytné pro vývoj bezpečnějších a účinnějších terapií ASO.
